至少11国报告儿童不明原因肝炎 现有说法多为推测

4月25日，日本厚生劳动省宣布，英国等地相继报告的原因不明的儿童肝炎病例，在日本国内也发现了一例。 自近期欧美多个国家报道多起不明原因儿童急性肝炎以来，日本首次报道本土疑似病例。

世界卫生组织4月23日发布的最新报告显示，截至4月21日，英国、西班牙、以色列、法国等11个欧洲国家和美国至少报告了169例来路不明的儿童急性肝炎病例。 世卫组织欧洲分部高威胁病原体小组组长Richard Pebody在接受媒体采访时表示，患者年龄从1个月到16岁不等，大多在5岁以下。 其中17名患儿接受肝移植，至少1人死亡。

"儿童突然患上重症急性肝炎的情况很少见。 如果没有常见的嗜肝病毒感染和潜在的健康问题，就会更少。 "一位工作了45年的儿科医生接受美国医疗媒体STAT的采访时说。 但对于这些儿童急性肝炎的发病原因，目前说法较多，病因学调查尚属初步。

急性肝炎与腺病毒：罕见的组合

今年3月底，英国苏格兰地区公共卫生部门监测了5例罕见救治病例。 当地儿童医院3周内收治5名3~5岁儿童，他们患有严重肝炎，但病因学尚不清楚。 以前该地区收治的病因不明的肝炎患者数量一年不超过4人，这次情况引起了官方的警惕。

4月5日，英国卫生部门向世卫组织报告了在苏格兰中部发现的10例病因不明的婴幼儿重症急性肝炎。 患者年龄在11个月至5岁之间，前1例于2022年1月出现症状，其余9例于3月发现。

截至4月12日，苏格兰共发现13例确诊病例。 当时，全英国约有60例感染儿童。 4月14日，欧洲公共卫生领域期刊《Eurosurveillance》(《欧洲监控》 )公布了苏格兰首例不明原因肝炎病例13名临床数据。

该报告显示，发病前一周，这些孩子很健康。 他们没有潜在免疫缺陷和接受免疫抑制剂治疗等重要病史。 这些儿童年龄在3至5岁之间，几周后出现呕吐症状，皮肤呈黄色，体内转氨酶水平"异常高"。

肝脏生化指标包括血清ALT (转氨酶)、AST (胆红素)、总胆红素(TBil ) )等。 肝细胞坏死时，ALT大量释放进入血液，是诊断病毒性肝炎、中毒性肝炎的重要指标，被世卫组织推荐为肝损伤程度最敏感的检测指标。 转氨酶正常参考值为10~40IU/L，但本文报道多数患儿ALT水平超过2000IU/L，提示肝损伤。

英国是目前报告患病人数最多的国家。 英国卫生安全局(UKHSA ) 4月25日更新的数据显示，目前英国病例总数达111例，81例在英格兰。 该机构分析了英格兰地区81例确诊者的情况，与上述苏格兰患儿的情况一样，他们的临床症状通常在开始时表现为胃肠炎相关症状，随后出现黄疸(如眼白部分泛黄)，目前已有43名儿童康复，7名儿童肝移植

另一方面，美国疾病预防中心(CDC )也于4月21日发出警告，宣布2021年10月在阿拉巴马州的儿童医院发现了该国第一个患者，目前该州发生了9例1~6岁原因不明的肝炎儿童。 4月21日，美国北卡罗来纳州又报告了2例患儿。 阿拉巴马大学伯明翰分校儿科肝移植项目医学主任海伦娜古特雷斯说，与英国部分患者一样，美国9名患儿重症，从重型肝炎到急性肝功能衰竭。

基于目前报道的病例临床症状，世卫组织于2022年1月1日后确诊此次不明原因急性儿童肝炎确诊病例，年龄在10岁以下，急性肝炎(由非甲、乙、丙、丁或戊糖感染引起)且天冬氨酸转氨酶(AST ) 符合这些条件，但儿童年龄在11-16岁的，被归类为"疑似病例"。 世卫组织强烈建议各国识别、调查和报告符合定义的潜在病例。

中华医学会肝病学分会药物性肝病组组长、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师茅益民告诉记者，通常甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒称为嗜肝病毒。 它们侵入人体，感染后在肝脏发病，有甲型肝炎、乙型肝炎等肝炎，是引起急性肝炎的最常见病毒和原因。

但世卫组织通报，确诊病例中未检出甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒。 跨国研究者将病毒筛查范围扩大到急性肝炎常规检测范围以外的病毒中，包括肠道病毒、水痘带状疱疹病毒、腺病毒等。 最终，他们找到了一条新线索：腺病毒。

目前169例确诊病例中，至少74例患者检出腺病毒感染，但基因测序进一步显示，病例中18例确诊为f亚属41型腺病毒(Ad41 )。 20例中检出新型冠状病毒，另有19人同时感染新型冠状病毒和腺病毒。

这与英国卫生局的数据相似。 迄今为止，英格兰地区53名不明原因肝炎儿童接受过腺病毒检测，其中40人阳性，占75%。 英国卫生安全局临床和新发感染主任米拉钱德拉(Meera Chand )指出，与过去五年的其他时间相比，英格兰1~4岁儿童的腺病毒感染也处于目前最高的流行水平。 荷兰最近也报告，社区内腺病毒的感染明显增加。

腺病毒有历史悠久、谱系庞大的家族，有A~F个亚属，亚科有更多分支。 不同血清型的腺病毒主要感染部位不同，症状也不同。 腺病毒主要感染人粘膜，常引起咳嗽、流鼻涕、喉咙痛及发热等呼吸道症状，严重者可引起肺炎，引起腹泻、眼睛炎症及红疹。 以40型和41型腺病毒为代表的f亚属具有胃肠道偏好的特性，与小儿腹泻密切相关。 症状包括发热、腹泻、呕吐、腹痛。 一般来说，不会引起肝炎。

急性肝炎与腺病毒的关联以前鲜有报道。 茅益民解释说，巨细胞病毒、EB病毒等非嗜肝病毒的感染也能引起肝炎症状，但腺病毒引起肝炎的情况较少见，健康儿童感染肝炎的案例尚未发现。 这次得急性肝炎的孩子们免疫功能正常，这种情况以前很少报道。

病因调查还很初步

伯明翰儿童医院是英国三家治疗儿童重症肝病的专科医疗机构中最大的一家。 2018年1月至4月，该中心共收治6例严重不明原因儿童肝炎病例。 今年同一时间段，共收治此类病例约40例。

"虽然不知道为什么，但这很可能与新冠大流行有关。 因为我们从来没有遇到过这种情况。 "以伯明翰为中心的儿科肝病学家迪尔德丽凯利4月25日接受媒体采访时表示。

显而易见，英国卫生安全局指出，目前的调查可以排除两个原因：过量服用引起扑热息痛引起的肝损伤和新冠接种疫苗引起的副作用。 大部分患儿年龄达不到接种年龄要求，因此未接种新冠疫苗。 同时，世卫组织表示，跨国旅游和其他国家与国家的联系仍然不能确定为"传播因素"。

米拉钱德拉是此次公共卫生安全局公共卫生事件调查的主要负责人，她在接受最新采访时表示："我们收集的信息越来越清楚，儿童急性肝炎的增加与腺病毒感染有关。 但是，我们正在彻底调查其他潜在原因。 "

腺病毒41型是弱致病性病原体，目前最重要的假设是存在加重腺病毒41型致病性的因素，如新冠暴发流行。 过去两年多的抗冠状病毒措施采取了戴口罩、居家隔离等公共卫生措施，导致儿童对腺病毒的初步免疫力没有建立，或者突然暴露在腺病毒面前时，引起过度的免疫反应。

英国伯明翰儿童医院的幼儿肝病专家也在接受媒体采访时解释说，另一种可能性是，最近的新型冠状病毒感染可能抑制免疫系统，使儿童更容易受到来自通常危害较小的病毒的严重副作用。

2021年5月，香港大学一些流行病学学者发表了关于学校复课后儿童上呼吸道感染激增的报告。 2020年，新型冠状病毒大爆发暴发后，香港学校关闭数月，并于当年10月恢复面对面授课。 值得注意的是，研究人员发现，鼻病毒感染导致的上呼吸道症状病例增加，一个月内报告了482起病例，其中6成以上发生在小学。 超过20人的聚集暴发次数达到81次，超过了2017~2019年香港同规模暴发次数的总和。

研究人员认为，对鼻病毒和其他呼吸道病毒(包括流感病毒)的敏感性可能会随着抗疫时间的延长而增加。 这是因为孩子长时间居家隔离后，很少有机会接触病原体，增强免疫力。 在英格兰，2020年9月，英国学校复课约两周后，成人鼻病毒感染率急剧上升。 原因是儿童感染增加引起的传播。

一位病毒学专家《中国新闻周刊》表示，在50个容易感染人类的腺病毒中，2型和5型腺病毒最为常见，约80%的中国人携带5型腺病毒抗体呈阳性，说明很多人已经感染。

茅益民强调，目前基于腺病毒41型是此次不明原因肝炎病因的假设，推测其致病机制。 但是，在目前的情况下，病因还没有完全确定。 这些报告病例中，有一部分未检测到腺病毒感染。

例如，据日本媒体报道，日本疑似病例为未满16岁的未成年人，其新型冠状病毒和腺病毒检测呈阴性。 与此同时，英国卫生安全局表示，患者的非血样中也发现了其他腺病毒型。 在确认腺病毒特征之前，必须对多个病例进行全DNA测序。

现有的信息很难得出更多的结论。 茅益民举例说，现在这些报告的例子分散在欧美很多国家，一下子出现了，他们之间的流行病学联系是什么？ 如果是腺病毒感染的话，没有检测出腺病毒的孩子们是因为什么？ 有还没有被发现的新病原体吗？ 这些患儿在发病前都面临什么风险因素吗？

世卫组织表示，病因调查将侧重于三个方面：在COVID-19大流行期间，腺病毒传播水平较低后儿童敏感性增加。 新型腺病毒的潜在传播与新型冠状病毒和腺病毒的合并感染。

米拉钱德勒建议，父母和监护人应该警惕儿童肝炎的征兆，包括黄疸。 常规卫生措施，如洗手、良好的呼吸道卫生，有助于减少包括腺病毒在内的许多常见感染的传播。 出现呕吐、腹泻等胃肠感染症状的孩子，应在家待到症状消失48小时后，返回学校或托儿所。

目前国内尚无疑似病例报道，茅益民建议公众和医生应提高警惕，遇到类似情况应及时报告疾控系统。